Fu istituito nel 1927 con lo scopo di raccogliere e conservare gli oggetti e le opere d'arte testimonianti la storia e le civiltà susseguitesi nel Salernitano. La struttura che accoglie il museo dal 1964 è architettonicamente interessante perché comprende a nord-est tutto il resto della famosa ex-abbazia benedettina e ad occidente gli avanzi monumentali della Reggia normanna di Salerno, corrispondente al real "Castelnuovo" che ospitò nel primo decennio del '400 l'esule regina Margherita di Durazzo e fu costruito, sullo stesso allineamento della Reggia normanna incorporando tutto il lato meridionale e porzioni dei due bracci laterali dell'atrio romanico (seconda metà del XI sec.) antistante la Chiesa di San Benedetto, proprio sopra le antiche mura delle fortificazione longobarda di Arechi II e del filgio Grimoaldo.

 All'ingresso del vestibolo vi sono monumenti epigrafici, statue d'età romana (tra le quali una pregevole statua di marmo di Athena), urne cinerarie venuti in luce nella città di Salerno. All'inizio seguendo un percorso cronologico, si parte dai reparti litici del Paleolitico, provenienti da Palinuro, quindi ai materiali della grotta di Polla e di Pertosa, fino ad arrivare alla prima età del Ferro (IX sec. a.C.) con la cultura delle tombe a fossa dove le ossa, provenienti dalla valle del Sarno, Montecorvino Rovella, Olivetro Citra, venivano racchiuse in un cinerario. Emergente è ancora una serie di collane a altri monili in ambra, accompagnata da avorio e pasta vitrea, con vaghi conformati a testine femminili o di sileno, del V e IV secolo a.C., da vari luoghi del salernitano. 

Eccezionale è il corredo di una tomba scavata nel 1938 a Monte Pruno (Roscigno, tra la piana di Paestum e il Vallo di Diano) del V-IV sec. a.C. costituito da oltre quaranta oggetti, fra cui vasi a vernice nera, oggetti in bronzo di influenza etrusca, candelabro bronzeo, una corona d'argento e oro, e un kantharos d'argento decorato.

Il piano superiore accoglie la documentazione etrusco-sannita proveniente dal centro preromano di Fratte, sobborgo a nord-est della città, che nasce nel VI secolo a.C. La necropoli etrusca è ricca di vasi attici con scene mitologiche greche, vasellame di bronzo, vasi di bucchero e molti altri oggetti che testimoniano il periodo di grande splendore della città.

Nel museo è presente una ricchissima collezione numusmatica con monete greche, romane della repubblica del tardo impero, monete medievali della zecca di Salerno; un notevole  gruppo di monete d'oro e d'argento è stato rinvenuto sul Castello. Infine una testa di bronzo della prima metà del I secolo a.C. raffigurante Apollo, raro cimelio ritrovato nelle acque del golfo di Salerno